De regels overtreden – een belangrijk moleculair pad ontdekken om veroudering onder controle te houden

Onderzoek naar de rondwormsoort C. elegans heeft aangetoond dat verstoringen in de overdracht van RNA tussen cellen door verschillende weefsels tot een kortere levensduur kunnen leiden.

Cellen in verschillende weefsels interacteren door te delen RNA Moleculen. Een onderzoek uitgevoerd door wetenschappers van de Staatsuniversiteit van Campinas (UNICAMP) in Brazilië, waarbij gebruik werd gemaakt van rondwormen Classificeren Caenorhabditis elegans ontdekte dat verstoringen in deze manier van communiceren kunnen leiden tot een kortere levensduur van het organisme. Het onderzoek is onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Het gen. De resultaten dragen bij aan een beter begrip van het verouderingsproces en de daarmee samenhangende ziekten.

“Eerder onderzoek heeft aangetoond dat sommige soorten RNA van cel naar cel kunnen worden overgedragen, via communicatie tussen weefsels, zoals dat bijvoorbeeld gebeurt bij eiwitten en metabolieten. Dit is een signaalmechanisme tussen organen of aangrenzende cellen. Het maakt deel uit van [of the physiopathology] zei Marcelo Mori, corresponderend auteur van het artikel en professor aan het Instituut voor Biologie (IB-UNICAMP). “Wat niet duidelijk was en we zijn er nu in geslaagd te bewijzen, is dat veranderingen in het patroon van dit ‘gesprek’ tussen RNA-moleculen de veroudering kunnen beïnvloeden.”

De studie werd uitgevoerd bij het Obesity and Comorbidities Research Centre (OCRC) van UNICAMP, een van de Research, Innovation and Dissemination Centres (RIDC's) gefinancierd door FAPESP. Het werd ook gefinancierd door een project waarin Mori de hoofdonderzoeker is.

“Dit communicatiemechanisme moet goed worden aangepast om het organisme een geschikte levensduur te geven. In de studie ontdekten we dat als enig weefsel zijn vermogen vergroot om bepaalde typen RNA uit het extracellulaire milieu te absorberen, dit uiteindelijk de levensduur van het organisme beïnvloedt.” organisme.”

Hij voegde eraan toe dat onderzoekers hebben bewezen dat een kortere levensduur niet alleen te wijten is aan de onderbreking van de op RNA gebaseerde communicatie tussen weefsels in hetzelfde organisme, maar ook aan een toegenomen vermogen om RNA uit de omgeving te absorberen – bacteriën die in micro-organismen voorkomen. Zoals ze in het artikel uitleggen: “Onze gegevens ondersteunen het idee dat systemische RNA-signalering strak moet worden gereguleerd, en een onevenwichtigheid van dit proces leidt tot een verkorting van de levensduur. We hebben dit fenomeen systemische intracellulaire/extracellulaire RNA-ontregeling genoemd.” ).”

de regels breken

Murray legde uit dat de beslissing om het mechanisme van de overdracht van RNA tussen cellen te onderzoeken werd ingegeven door de ontdekking van RNA-interferentie, waarvoor de Amerikaanse wetenschappers Andrew Fire en Craig Mello in 2006 de Nobelprijs voor de Fysiologie en Geneeskunde wonnen. RNA C. elegans Om genen met grote precisie tot zwijgen te brengen. “Ze ontdekten dat het uitschakelingsmechanisme genen in andere weefsels beïnvloedde, evenals de weefsels in kwestie, en dat het werd doorgegeven aan volgende generaties,” zei hij.

De ontdekking van RNA-interferentie heeft de mechanismen achter de RNA-overdracht tussen cellen in een organisme en tussen het organisme en de omgeving opgehelderd. Het schreef ook een centrale doctrine toe aan de moleculaire biologie. Tot dan toe werd gedacht dat de informatie, belichaamd in de genetische code, alleen voortkwam uit… DNA Naar RNA, en van daaruit naar eiwitten, maar uit het werk van Fire en Craig bleek dat dubbelstrengig RNA deze stroom kon blokkeren. Messenger-RNA wordt vernietigd door RNA-interferentie, waardoor specifieke genen tot zwijgen worden gebracht zonder de DNA-sequentie te veranderen, wat aantoont dat RNA ook een regulerende functie in het genoom kan vervullen. Hoewel het menselijk genoom ongeveer 30.000 genen bevat, worden er in elke cel slechts een paar gebruikt om eiwitten te synthetiseren. Een groot deel ervan speelt een regulerende rol en beïnvloedt de expressie van andere genen.

Balans is alles

“We wilden begrijpen hoe dit proces zou kunnen interfereren met belangrijke fysiologische functies die verband houden met veroudering C. elegansBij de overdracht van RNA tussen cellen zijn zogenaamde RNA-interferentie-defecte (SID) genen betrokken. [responsible for different stages in RNA absorption and export]. We hebben waargenomen dat het patroon van genexpressie geassocieerd met deze route in specifieke weefsels veranderde tijdens het ouder worden. Messenger-RNA dat codeert voor het SID-1-eiwit [fundamental to cellular uptake of RNA]“Het nam bijvoorbeeld toe in sommige weefsels en daalde in andere,” zei Morey.

Om meer te weten te komen over de rol van RNA bij weefselsignalering, voerden de onderzoekers experimenten uit waarbij ze de expressie van het SID-1-eiwit in specifieke weefsellijnen manipuleerden. C. elegansZoals zenuwcellen, darmen en spieren, om zo hun functie te veranderen.

“We ontdekten dat mutanten zonder SID-1-functie net zo gezond zijn als wildtype wormen, terwijl overexpressie van SID-1 in de darmen, spieren of neuronen de levensduur van de respectievelijke wormen verkort. We ontdekten ook dat een kortere levensduur daarmee verband houdt met overexpressie van SID-1 in de darm-, spier- of zenuwcellen Bij de expressie van andere eiwitten in de RNA-transportroute, zoals SID-2 en SID-5.

Ontregeling kan ten grondslag liggen aan de distributie van RNA naar weefsels. “Om de RNA-distributie in wormen te ontregelen, hebben we de SID-1-expressie in specifieke weefsels verhoogd [gut, muscles, and neurons] Er werd vastgesteld dat het richten ervan op een specifiek orgaan leidde tot een verkorting van de levensduur.

“We hebben ook aangetoond dat dit defect in transfer-RNA leidde tot functieverlies in de route die microRNA’s produceert.” [small pieces of non-coding RNA with a regulatory function]. Het is alsof het grotere aantal RNA’s dat naar deze weefsels wordt overgebracht een soort competitie creëerde waarin de productie van microRNA’s de verliezer was. Eerder onderzoek had al aangetoond dat functieverlies bij de productie van microRNA leidde tot een kortere levensduur.

De UNICAMP-groep heeft ook de overdracht van exogeen RNA (tussen de externe omgeving en het organisme) onderzocht. Net als bij eerdere experimenten wordt een kortere levensduur in verband gebracht met overexpressie van SID-2, dat de opname van RNA uit de darm bemiddelt, en met overproductie van RNA door de bacteriën waarmee de wormen zich voeden en die in darmmicro-organismen terechtkomen.

“Wij denken dat wormen exogeen RNA kunnen gebruiken om micro-organismen in de omgeving te monitoren, maar er kunnen negatieve effecten optreden als hun weefsels overmatige hoeveelheden absorberen”, zegt Morey. “Toen we bacteriën in het laboratorium dwongen meer dsRNA tot expressie te brengen, nam de levensduur van de wormen af. Overmatige RNA-overdracht interfereert met de homeostase en endogene RNA-productie, wat het verouderingsproces versnelt.”

Referentie: “Weefselspecifieke overexpressie van systemische RNA-interferentiecomponenten beperkt de levensduur in C. elegans” door Henrique Camara, Mehmet Dinçer Inan, Karls A. Vergani-Junior, Silas Pinto, Thiago L. Knittel, Willian G. Salgueiro, Guilherme Tonon- da Silva, Juliana Ramírez, Diogo de Moraes, Dessie L. Braga, Evandro A. D'Souza en Marcelo A. Mori, 18 november 2023, Het gen.
doi: 10.1016/j.gene.2023.148014

Het onderzoek werd gefinancierd door de Sao Paulo Research Foundation.