Verdwijnende variabelen: lessen uit Gamma, Iota en Mu

Begin 2021 ontdekten wetenschappers in Colombia een zorgwekkend nieuw type coronavirus. Deze variant, uiteindelijk bekend als Mu, had verschillende zorgwekkende mutaties waarvan experts denken dat ze hem kunnen helpen de afweer van het immuunsysteem te omzeilen.

Gedurende de volgende maanden verspreidde Mo zich snel in Colombia, Een nieuwe golf van Covid-19-gevallen aanwakkeren. Eind augustus werd het ontdekt in tientallen landen en de Wereldgezondheidsorganisatie heeft haar aangesteld “Variabele van belang”.

Joseph Fofer, een genetische epidemioloog aan het University of Nebraska Medical Center en auteur van: Een recent onderzoek naar de variabele.

Toen verdween het. Tegenwoordig is de variant volledig verdwenen.

Voor elke delta of omicron zijn er gamma-, iota- of mu-variabelen, variabelen die tot lokale uitbarstingen hebben geleid maar nooit wereldwijde dominantie hebben geveegd. En hoewel het begrijpen van Omicron een cruciale prioriteit voor de volksgezondheid blijft, zijn er lessen te trekken uit deze minder soorten, zeggen experts.

“Dit virus heeft geen enkele reden om aanpassing en evolutie te stoppen”, zegt Joel Werthem, een moleculair epidemioloog aan de Universiteit van Californië in San Diego. “En als we weten hoe je het in het verleden hebt gedaan, kunnen we ons voorbereiden op wat je in de toekomst zou kunnen doen.”

Onderzoeken naar surveillance brengen ook mazen in het toezicht en beleidsfouten aan het licht – wat meer bewijs levert dat het internationale reisverbod in Amerika niet effectief is geweest – en op wat het virus doet werken, wat suggereert dat in het vroege stadium van de pandemie overdraagbaarheid belangrijker was dan immuun ontduiking.

Het onderzoek laat ook zien hoe belangrijk context is; Variabelen die op sommige plaatsen impact hebben, krijgen op andere geen voet aan de grond. Als gevolg hiervan is het moeilijk te voorspellen welke variabelen dominant zullen worden, en om toekomstige variabelen en ziekteverwekkers op de hoogte te houden, is uitgebreide monitoring in bijna realtime vereist.

“We kunnen veel winnen door naar de virale genoomsequentie te kijken en te zeggen: ‘De ene is waarschijnlijk erger dan de andere’,” zei Dr. Werthem.

Hier wordt Mu. gezien

Het coronavirus verandert voortdurend en de meeste nieuwe varianten blijven onopgemerkt of krijgen een naam. Maar anderen luiden de noodklok, ofwel omdat ze snel vaker voorkomen of omdat hun genomen er onheilspellend uitziet.

Beide waren waar voor Mo toen hij zich naar Columbia verspreidde. “Het bevatte een aantal mutaties die mensen nauwlettend in de gaten hielden”, zegt Marie Petron, een genetische epidemioloog aan de Universiteit van Sydney en auteur van Moe’s nieuwe paper. Er zijn verschillende spike-eiwitmutaties gedocumenteerd in andere immunologische varianten, waaronder bèta en gamma.

In de nieuwe studie, die nog niet in een wetenschappelijk tijdschrift is gepubliceerd, vergeleken wetenschappers de biologische eigenschappen van Mu met die van Alpha, Beta, Delta, Gamma en het oorspronkelijke virus. Ze ontdekten dat Mu niet sneller repliceerde dan welke andere variant dan ook, maar het was de meest immuun-ongrijpbare – resistenter tegen antilichamen dan elke bekende variant behalve Omicron.

Door de genomische sequenties van Mu-monsters van over de hele wereld te analyseren, reconstrueerden de onderzoekers de prevalentie van de variant. Ze concludeerden dat Mu hoogstwaarschijnlijk medio 2020 in Zuid-Amerika verscheen. Het werd vervolgens enkele maanden verspreid voordat het werd ontdekt.

Hij zei dat genomische surveillance in veel delen van Zuid-Amerika “incompleet en onvolledig” was. Jesse Bloom, een expert in virale evolutie bij het Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle. “Als er op die gebieden beter toezicht was geweest, was het misschien makkelijker geweest om snel in te schatten hoe bezorgd Mo is.”

Mo bood ook een andere uitdaging. Ze had toevallig een type mutatie, bekend als een frameshift-mutatie, die zeldzaam was in coronavirusmonsters. Deze mutaties werden gemarkeerd als fouten toen wetenschappers, waaronder Dr. Fofer, probeerden hun Mu-sequenties te uploaden naar GISAIDeen internationale opslagplaats van virale genomen die wordt gebruikt om nieuwe varianten te volgen.

Deze complicatie heeft een vertraging veroorzaakt in de publieke participatie van Mo-sequenties. De onderzoekers ontdekten dat de tijd tussen het moment waarop een virusmonster van een patiënt werd verzameld en openbaar werd gemaakt op GISAID altijd langer was voor Mu-gevallen dan voor Delta-gevallen.

“Het genoom zelf creëerde in wezen kunstmatige hiaten in de bewaking”, zei Dr. Faufer. “Dit heeft ertoe geleid, althans in onze ervaring, dat we de gegevens wekenlang niet hebben, terwijl we ze normaal gesproken binnen enkele dagen proberen te publiceren.”

(De onderzoekers benadrukten het belang van de kwaliteitscontrolesystemen van GISAID en de repository heeft het probleem opgelost.)

Combineer deze hiaten in de monitoring met Mu’s immuunontduiking, en het leek erop dat het alternatief op het punt stond van de grond te komen. Maar dat is niet wat er is gebeurd. In plaats daarvan ontdekten wetenschappers dat Mo zich vanuit Zuid- en Midden-Amerika naar andere continenten verspreidde, maar zich niet wijd verspreidde toen het daar eenmaal was. “Dit was een indicatie dat deze variant niet noodzakelijkerwijs zo geschikt was in Noord-Amerikaanse en Europese populaties als we zouden verwachten,” zei Dr. Petron.

Dat was hoogstwaarschijnlijk omdat Mu concurreerde met een nog geweldigere variant: delta. Delta was niet zo bedreven in het ontwijken van antilichamen als Mu, maar het was meer overdraagbaar. “Dus uiteindelijk verspreidde Delta zich op grotere schaal”, zei Dr. Bloom.

Juiste keuze, juiste tijd

Het bestuderen van succesvolle varianten vertelt maar de helft van het verhaal. “Variabelen die niet dominant worden, zijn in zekere zin negatieve controles,” zei Dr. Petron. “Ze vertellen ons wat niet werkte en helpen zo kennislacunes over variabele fitheid op te vullen.”

Naast Mu presteerde Delta beter dan verschillende immunogene varianten, waaronder Beta, Gamma en Lambda. Dit patroon suggereert dat immuunontduiking alleen niet voldoende was om de variant een zeer besmettelijke versie van het virus te laten ontgroeien – of in ieder geval niet tijdens de vroege fase van de epidemie, toen maar weinig mensen immuniteit hadden.

Maar vaccinaties en meerdere infectiegolven hebben het immuunlandschap veranderd. De wetenschappers zeiden dat het zeer immuun-ongrijpbare alternatief nu meer voordeel zou moeten hebben, wat waarschijnlijk een deel van de reden is voor het succes van Omicron.

Een andere recente studie suggereerde dat het immuunontwijkende gamma in New York City Hebben de neiging om het beter te doen In buurten met een hogere mate van reeds bestaande immuniteit, in sommige gevallen omdat ze hard werden getroffen in de eerste golf van Covid. “We kunnen een nieuwe variabele niet in een vacuüm zien, omdat deze in de schaduw staat van alle variabelen die eraan voorafgingen”, zei Dr. Werthem, auteur van de studie.

Inderdaad, de botsing van variabelen in het verleden onthult dat succes grotendeels afhangt van de context. New York City kan bijvoorbeeld de geboorteplaats zijn geweest van de Iota-variant, die Het werd voor het eerst ontdekt In virusmonsters verzameld in november 2020. “Dus hij kreeg al vroeg voet aan de grond”, zei dr. Petron. Zelfs na de komst van de meer draagbare Alpha-variant, bleef Iota enkele maanden de dominante variant in de stad, voordat hij uiteindelijk uitdovende.

Maar in Connecticut, waar Iota en Alpha in januari 2021 debuteerden, ging het anders. “Alpha vertrok onmiddellijk, IOTA had geen kans”, zei Dr. Petroni, die de operatie leidde. Bestudeer de variabelen in de twee regio’s.

Een soortgelijk patroon begint zich al af te tekenen met de meerdere Omicron-stammen. In de Verenigde Staten, BA.2.12.1, een variant die voor het eerst werd geïdentificeerd in New York, vertrokTerwijl in Zuid-Afrika, BA.4 en BA.5 zorgen voor een nieuwe boom.

Dit is nog een reden om de varianten te bestuderen die zijn afgenomen, zei Sarah Otto, een evolutiebioloog aan de Universiteit van British Columbia. Een alternatief dat niet goed op een bepaalde tijd en plaats was afgestemd, kon elders van de grond komen. In feite was het waarschijnlijk Mo’s ongeluk dat hij zo vroeg opdook. “Misschien waren er niet genoeg mensen met immuniteit om deze variant een boost te geven”, zei Dr. Otto.

Maar de volgende zorgwekkende variant zou een afstammeling kunnen zijn, of iets dergelijks, van een immuun-ontwijkende stam die nooit voet aan de grond heeft gekregen, zei ze.

Kijken naar eerdere variabelen kan inzicht geven in wat werkte – of niet werkte – om ze te bevatten. De nieuwe Gamma-studie levert hiervoor verder bewijs Internationaal reisverbodalthans zoals geïmplementeerd door de Verenigde Staten, zal de wereldwijde verspreiding van de variant waarschijnlijk niet voorkomen.

Gamma werd eind 2020 voor het eerst erkend in Brazilië. In mei van dat jaar, De Verenigde Staten hebben de meeste niet-Amerikaanse burgers verboden om vanuit Brazilië naar het land te reizen, een beperking die van kracht blijft Tot november 2021. Gamma werd echter in januari 2021 in de Verenigde Staten ontdekt en verspreidde zich al snel naar tientallen landen.

Aangezien Gamma wereldwijd nooit echt heeft gedomineerd, geeft haar prevalentieonderzoek een “zuiverder” beeld van de effectiviteit van het reisverbod, zei Titiana Vasilyeva, een moleculair epidemioloog aan de University of California San Diego en een auteur van de studie. “Als het gaat om het bestuderen van variabelen zoals delta – iets dat overal massale uitbraken veroorzaakt – is het soms heel moeilijk om patronen te vinden, omdat het op zeer grote schaal en erg snel gebeurt,” zei ze.

Dr. Faufer zei dat er in de aanhoudende wereldwijde noodsituatie op gezondheidsgebied, met een snel veranderend virus, een begrijpelijke reden is om ons op de toekomst te concentreren. Terwijl de aandacht van de wereld zich richtte op Delta en vervolgens op Omicron, discussieerden hij en zijn collega’s of ze hun studie van het oude nieuws Mu moesten voortzetten.

Dr herinnert zich. “Maar we denken dat er nog steeds ruimte is voor onderzoeken van hoge kwaliteit die vragen stellen over reeds bestaande zorgwekkende variabelen en proberen te heroverwegen wat er is gebeurd.”