Ride-on binding: het mRNA-transportsysteem is ontdekt in hersencellen

samenvatting: Onderzoekers hebben grote vooruitgang geboekt in het begrijpen van hoe mRNA wordt gedistribueerd in hersencellen. Ze ontdekten dat een eiwitcomplex genaamd FERRY vroege endosomen (EE’s) helpt om mRNA’s naar verre delen van neuronen te transporteren.

Met behulp van cryogene elektronenmicroscopie toonden ze de structuur van FERRY en hoe het zich bindt aan mRNA’s. Deze bevindingen kunnen ons begrip van neurologische aandoeningen die worden veroorzaakt door het mislukken van mRNA-overdracht, verdiepen.

Belangrijkste feiten:

1. Ontdekt door MPI-wetenschappers, is het eiwitcomplex, FERRY, geïdentificeerd als een cruciaal onderdeel van mRNA-overdracht in hersencellen.
2. Eerder onderschatte, vroege endosomen (EE’s) spelen een centrale rol in mRNA-distributie door op te treden als mRNA-transporters, met de hulp van FERRY.
3. Met behulp van cryo-elektronenmicroscopie onthulden de onderzoekers de complexe structuur van FERRY en zijn nieuwe RNA-bindingsroute die betrokken is bij bepaalde neurologische aandoeningen.

bron: Max Planck Instituut

Teams van de MPI-instituten in Dresden, Dortmund, Frankfurt am Main en Göttingen bundelen hun krachten om het eerste bewijs te verkrijgen van een eiwitcomplex dat betrokken is bij de overdracht van boodschapper-RNA in neuronen..

Ver, zo dichtbij!

“Deze publicaties bieden een grote vooruitgang in het ophelderen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de distributie van mRNA in hersencellen”, zegt Marino Zerial. Cellen produceren vitale eiwitten met behulp van mRNA als blauwdruk en ribosomen als 3D-printers.

Hersencellen hebben echter een logistieke uitdaging te overwinnen: een boomachtige vorm met takken die zich centimeters in de hersenen kunnen uitstrekken.

“Dit betekent dat duizenden mRNA’s ver van de kern moeten worden getransporteerd, zoiets als een logistieke inspanning om supermarkten in een heel land goed te bevoorraden”, zegt Jan Schumacher, eerste auteur van het onderzoek.

Tot nu toe hebben onderzoekers de rol van de transporteur toegeschreven aan bolvormige compartimenten in de cel, latente endosomen genoemd. MPI-wetenschappers beweren echter dat een andere vorm van compartimenten, vroege endosomen (EE’s) genoemd, ook geschikt zijn als mRNA-dragers, vanwege hun vermogen om in beide richtingen langs intracellulaire wegennetwerken te reizen.

In de eerste publicatie, geleid door Marino Zerial van MPI in Dresden, ontdekten de wetenschappers de functie van een eiwitcomplex dat ze FERRY noemden (vijf endosomale Rab5-subeenheden en RNA/ribosoom intermediair).

In neuronen bindt FERRY zich aan EE’s en werkt het tijdens transmissie vergelijkbaar met een verbindingsriem: het interageert rechtstreeks met mRNA en voert het naar EE’s, die zo logistieke dragers worden voor mRNA-transport en distributie naar hersencellen.

Ingewikkelde details

Maar hoe verhoudt FERRY zich tot mRNA? Toen kwam het tenue van Stefan Raunser van MPI Dortmund in het spel.

In de tweede publicatie, Denise Quentin et al. cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM) werd gebruikt om de structuur en moleculaire kenmerken van FERRY af te leiden waardoor de verbinding aan zowel EE’s als mRNA’s kan binden.

FERRY’s nieuwe 3D-atoommodel, met een resolutie van 4 Ångstroms, toont een nieuwe RNA-bindingsmodus, die coiled-coil-domeinen omvat. Wetenschappers hebben ook uitgelegd hoe bepaalde genetische mutaties het vermogen van FERRY om mRNA te binden beïnvloeden, wat leidt tot neurologische aandoeningen.

“Ons onderzoek legt de basis voor een beter begrip van neurologische aandoeningen veroorzaakt door falen van mRNA-transport of -distributie, wat ook kan leiden tot de identificatie van therapeutisch relevante doelen”, zegt Raunser.

Over dit nieuws over genetica en neurowetenschappen

auteur: Johann Jarzombek
bron: Max Planck Instituut
communicatie: Johann Jarzombek – Max Planck Instituut
afbeelding: Afbeelding gecrediteerd aan Neuroscience News

Oorspronkelijke zoekopdracht: vrije toegang.
“Structurele basis voor mRNA-binding door het menselijke FERRY Rab5-effectorcomplexDoor Stephan Raunser et al. moleculaire cel

een samenvatting

Structurele basis voor mRNA-binding door het menselijke FERRY Rab5-effectorcomplex

Hoogtepunten

• Ferry bindt mRNA aan vroege endosomen in het langeafstandstransport van transcripten
• Unieke synapsachtige structuur van het pentamere FERRY Rab5-effectorcomplex
• De complexe RNA-bindende interface omvat voornamelijk de flexibele coiled-coil-domeinen van Fy-2
• Mutaties die verband houden met neuronale aandoeningen verstoren de pooling van Rab5 en FERRY

samenvatting

Het FERRY Rab5-pentase-effectorcomplex is een moleculaire link tussen mRNA en vroege endosomen in intracellulaire mRNA-distributie.

Hier definiëren we de menselijke cryo-EM-architectuur. Het onthult een unieke synapsachtige structuur die anders is dan alle bekende structuren van Rab-effectoren.

Een combinatie van functionele en mutatiestudies onthult dat hoewel de Fy-2 C-terminale coiled-coil dient als een bindend gebied voor Fy-1/3 en Rab5, zowel de coiled-coil als Fy-5 overeenkomen om mRNA te binden.

Mutaties die Fy-2-afknotting veroorzaken bij patiënten met neurologische aandoeningen, verslechteren de binding van Rab5 of de assemblage van het FERRY-complex. Fy-2 fungeert dus als een bindingshub die alle vijf complexe subeenheden verbindt en mRNA-binding en vroege internalisatie bemiddelt via Rab5.

Onze studie biedt mechanistische inzichten in mRNA-transport over lange afstanden en toont aan dat de speciale structuur van FERRY nauw verwant is aan een voorheen onbeschreven manier van RNA-binding, waaronder coiled-coil-domeinen.