‘Nieuwe manier waarop biologie werkt’: zenuwsignalen kunnen worden gemoduleerd door spiegelbeeldmoleculen

samenvatting: Onderzoekers hebben ontdekt dat het kanaliseren van een enkel aminozuur in een zeeslak kan bepalen welke neuronreceptoren worden geactiveerd, wat leidt tot verschillende soorten neuronale activiteiten. Deze ontdekking werpt licht op hoe de hersenen de communicatie tussen cellen op verschillende manieren kunnen reguleren.

bron: Universiteit van Nebraska-Lincoln

Met de hulp van enkele zeeslakken hebben chemici van de Universiteit van Nebraska-Lincoln ontdekt dat een van de kleinst denkbare modificaties aan een biomolecuul kan leiden tot een van de grootst denkbare resultaten: het sturen van de activering van neuronen.

Hun ontdekking kwam van het onderzoeken van peptiden, dit zijn korte ketens van aminozuren die signalen kunnen overbrengen tussen cellen, inclusief neuronen, terwijl ze het centrale zenuwstelsel en de bloedbaan van de meeste dieren bevolken.

Net als veel andere moleculen kan een aminozuur in een peptide een van twee vormen aannemen met dezelfde atomen, met dezelfde connectiviteit, maar in spiegelbeeldrichtingen: L en D.

Chemici beschouwen deze twee richtingen vaak als de linker- en rechterhand van een molecuul. De L-oriëntatie is de meest voorkomende in peptiden, voor zover deze als de standaard wordt beschouwd. Maar wanneer enzymen een L in een D veranderen, kan een ogenschijnlijk eenvoudige omkering bijvoorbeeld een potentieel therapeutisch molecuul in een toxisch molecuul veranderen, of vice versa.

Nu hebben Husker-chemici James Checco, Baba Yussif en Cole Blasing een geheel nieuwe rol onthuld voor deze moleculaire omkering. Voor het eerst heeft het team aangetoond dat de oriëntatie van een enkel aminozuur – in dit geval een van de tientallen gevonden in een zeeslak-neuropeptide – de waarschijnlijkheid kan bepalen dat het peptide de receptor van een neuron activeert versus een andere.

Aangezien verschillende soorten receptoren verantwoordelijk zijn voor verschillende neuronale activiteiten, wijzen de bevindingen op een andere manier waarop de hersenen of het zenuwstelsel de labyrintische levensondersteunende verbindingen tussen de cellen kunnen reguleren.

“We hebben een nieuwe manier ontdekt waarop biologie werkt”, zegt Chico, assistent-professor scheikunde in Nebraska. “Het is de manier van de natuur om ervoor te zorgen dat het peptide in de ene signaalroute gaat in plaats van de andere. Als we meer over deze biologie begrijpen, kunnen we er in toekomstige toepassingen van profiteren.”

Checco’s interesse in neuropeptidesignalering gaat terug tot zijn tijd als postdoctoraal onderzoeker, toen hij de eerste studie tegenkwam die bewijs aantoonde van een peptide met een D-aminozuur dat neuronale receptoren in zeeslakken activeert. Deze specifieke receptor reageerde alleen op het peptide wanneer het een D-aminozuur bevatte, waardoor de L-naar-D-omslag vergelijkbaar was met een aan/uit-schakelaar.

Uiteindelijk zou Checco zelf een tweede dergelijke toekomst definiëren. In tegenstelling tot degene die hem in eerste instantie intrigeerde, reageerde de Checco-receptor zowel op een peptide dat alle aminozuren L bevat als op hetzelfde peptide met D.

Maar de receptor reageerde ook beter op het hele L-peptide en activeerde wanneer het in kleinere concentraties werd geïntroduceerd dan zijn D-bevattende tegenhanger.In plaats van een aan/uit-schakelaar lijkt Checco iets te hebben gevonden dat meer lijkt op een dimmer.

“We vragen ons af: is dit het hele verhaal?” zei Checo. “Wat is er echt aan de hand? Waarom dit D-molecuul maken als het slechter is in het activeren van de receptor?”

De nieuwste bevindingen van het team, beschreven in het tijdschrift Procedures van de National Academy of Sciences, Hint naar een antwoord geïnspireerd door een hypothese. Het team dacht misschien dat er andere receptoren in de zeeslak zijn die gevoelig zijn voor dat D-bevattende peptide.Als dat zo is, hebben sommige van die receptoren er misschien anders op gereageerd.

Youssef, een promovendus scheikunde, ging aan het werk op zoek naar receptoren voor zeeslakken waarvan de genetische blauwdrukken vergelijkbaar waren met die ontdekt door Checco. Uiteindelijk vernauwde hij de lijst met kandidaten, die het team vervolgens kloonde en in cellen tot expressie kon brengen voordat ze werden geïntroduceerd in hetzelfde D-bevattende peptide als voorheen.

Een van de ontvangers reageerde. Maar deze receptor – in een spiegelbeeld van de originele Checco – reageerde veel beter op het D-bevattende peptide dan op zijn L-type tegenhanger.

“Je kunt een zeer interessante verschuiving zien,” zei Chico, “waar D nu in feite veel krachtiger is dan L bij het activeren van deze nieuwe receptor.”

Het team realiseerde zich zelfs dat de richting van dit enkele aminozuur het peptide aanstuurde om de ene of de andere receptor te activeren. In zijn volledige L-toestand gaf de neurotransmitter de voorkeur aan Checco-oorsprong. Toen de L echter in een D veranderde, ging het in plaats daarvan naar de nieuwe kandidaat van Joseph.

Het centrale zenuwstelsel vertrouwt op verschillende soorten neurotransmitters om verschillende signalen naar verschillende receptoren te sturen, waarvan de bekendste dopamine en serotonine zijn. Gezien de extreme complexiteit en subtiliteit van signalering bij veel dieren, zei Checco dat het logisch was dat ze even geavanceerde manieren zouden ontwikkelen om de signalen die door zelfs maar een enkel neuropeptide worden verzonden, te verfijnen.

“Dit soort communicatieprocessen moeten heel, heel gestructureerd zijn”, zei Chico. “Je moet het juiste molecuul maken. Het moet op het juiste moment worden vrijgegeven. Het moet op de juiste plaats worden vrijgegeven. Het moet in feite binnen een bepaalde tijd worden afgebroken, dus je hoeft niet te veel signalen.”

Hij zei: “Dus je hebt al deze regels, en nu is dat een heel nieuw niveau.”

Helaas voor Checco en anderen zoals hij, is het moeilijk om natuurlijk voorkomende D-aminozuurpeptiden te identificeren met behulp van apparaten die in de meeste laboratoria gemakkelijk verkrijgbaar zijn. Hij vermoedt dat dit een van de redenen is, althans tot nu toe, dat er geen D-bevattende peptiden in mensen zijn gevonden. Hij vermoedt ook dat dit zal veranderen – en als dat zo is, kan het onderzoekers helpen de functie en ziektegerelateerde disfunctie van signalen in de hersenen beter te begrijpen.

“Ik denk dat het waarschijnlijk is dat we peptiden met dit soort modificatie bij mensen zullen vinden,” zei Chico. Dit opent mogelijk nieuwe therapeutische wegen met betrekking tot dit specifieke doel. Meer begrijpen over hoe deze dingen werken, kan daar opwindend zijn.”

Ondertussen zijn Checco, Yussif en Blasing, een dubbele major in biochemie en scheikunde, druk bezig met het beantwoorden van andere vragen. Om te beginnen vragen ze zich af of alle L- versus D-bevattende peptiden – zelfs die met een gelijk potentieel om een ​​receptor te activeren – die receptor op verschillende manieren zouden kunnen activeren, met verschillende cellulaire gevolgen. En de zoektocht naar receptoren zal ook niet stoppen.

“Dit is een van de receptorsystemen, maar er zijn er nog meer”, zei Chico. “Dus ik denk dat we willen beginnen met het uitbreiden en ontdekken van nieuwe receptoren voor meer van deze peptiden, om echt een groter beeld te krijgen van hoe deze wijziging de signalering en functie beïnvloedt.

“Waar ik dit project op de lange termijn echt vooruit wil helpen,” zei hij, “is om een ​​beter idee te krijgen, in de hele biologie, van wat deze wijziging doet.”

De samenvatting is gemaakt met chatten Kunstmatige intelligentie technologie

Over dit Neuroscience Research News

auteur: Scott Schrag
bron: Universiteit van Nebraska-Lincoln
communicatie: Scott Schrag – Universiteit van Nebraska-Lincoln
afbeelding: De afbeelding bevindt zich in het publieke domein

Oorspronkelijke zoekopdracht: Gesloten toegang.
“De isomerisatie van intrinsieke l- tot d- aminozuurresiduen moduleert de selectiviteit tussen leden van de verschillende neuropeptidereceptorfamilie.Door James Chico et al. PNAS

een samenvatting

De isomerisatie van intrinsieke l- tot d- aminozuurresiduen moduleert de selectiviteit tussen leden van de verschillende neuropeptidereceptorfamilie.

De l- tot d-isomerisatie van aminozuurresiduen van neuropeptiden is een niet-bestudeerde post-translationele modificatie die wordt aangetroffen bij dieren in vele phyla. Ondanks het fysiologische belang ervan, is er weinig informatie beschikbaar over het effect van zelf-peptide-isomerisatie op receptorherkenning en -activering. Dientengevolge zijn de volledige rollen die peptide-isomerie speelt in de biologie slecht begrepen.

Hier definiëren we dat Aplicia Het latotropine-geassocieerde peptide (ATRP) signaleringssysteem maakt gebruik van een l- tot d-residu-isomerisatie van een enkel aminozuurresidu in een neuropeptideligand om de selectiviteit tussen twee G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR’s) te moduleren.

We identificeerden eerst een nieuwe ATRP-receptor die selectief is voor de D2-ATRP-isovorm, die een enkel d-fenylalanineresidu op positie 2 draagt. Met behulp van op cellen gebaseerde receptoractiveringsexperimenten karakteriseerden we vervolgens de bekende ATRP-receptorstereo-isomeerselectiviteit voor beide endogene diastereomeren van ATRP, evenals peptiden.De giftige homoloog van een vleesetend roofdier.

We ontdekten dat het ATRP-systeem dubbele signalering vertoonde via beide Gα_F en Ga_S routes, en elke receptor werd selectief geactiveerd door de ene natuurlijk voorkomende ligand-diastereomeer boven de andere. Over het algemeen bieden onze resultaten inzicht in een onontgonnen mechanisme waarmee de natuur intercellulaire communicatie reguleert.

Gezien de uitdagingen bij het detecteren van isomerisatie van l- tot d-residuen uit de novo complexe mengsels en bij het identificeren van receptoren voor nieuwe neuropeptiden, is het waarschijnlijk dat andere neuropeptidereceptorsystemen ook veranderingen in stereochemie zullen gebruiken om receptorselectiviteit op een vergelijkbare manier te moduleren als deze. . Ontdek het hier.